Οι μεταλλάξεις, οι οποίες συμβαίνουν συνεχώς σε κάθε κύτταρο του σώματός μας, συμβάλλουν καθοριστικά στον καρκίνο, τη γήρανση και τον νευροεκφυλισμό. Ενώ η έκθεση σε μεταλλαξιογόνες χημικές ουσίες ή τα σφάλματα στις κυτταρικές διαδικασίες κατά την αντιγραφή του DNA συμβάλλουν σε αυτές τις μεταλλάξεις, η ακριβής κατανομή και τα μοτίβα κατά μήκος των ανθρώπινων χρωμοσωμάτων αποτελούσαν μυστήριο μέχρι σήμερα.
Ο δρ Fran Supek, ερευνητής του ICREA και επικεφαλής του εργαστηρίου Genome Data Science στο IRB Barcelona, και η Marina Salvadores, διδακτορική φοιτήτρια στην ίδια ομάδα, έχουν εμβαθύνει στον τομέα των μεταλλάξεων του DNA, αποκαλύπτοντας απροσδόκητα μοτίβα που διαφοροποιούν τα άτομα όσον αφορά τον κίνδυνο μεταλλάξεων.
Προηγούμενες εργασίες στο εργαστήριο εντόπισαν ένα είδος «γονιδιωματικού ορθογράφου»: έναν μηχανισμό επιδιόρθωσης του DNA που κατευθύνει την προσοχή σε βασικά τμήματα των ανθρώπινων χρωμοσωμάτων, μειώνοντας τους κινδύνους μετάλλαξης. Σε αυτή τη βάση, η παρούσα μελέτη είχε ως στόχο να διαλευκάνει αν τα άτομα έχουν διαφορετικούς κινδύνους μετάλλαξης και, αν ναι, ποιοι μηχανισμοί οδηγούν σε αυτές τις διαφορές.
«Η έρευνα αυτή όχι μόνο διευρύνει την κατανόησή μας για τους παράγοντες που επηρεάζουν την κατανομή του ρυθμού μετάλλαξης, αλλά έχει επίσης σημαντικές επιπτώσεις στην κατανόηση της εξέλιξης του καρκίνου, στις θεραπευτικές στρατηγικές και στην πρόοδο της αναγεννητικής ιατρικής», εξηγεί ο Δρ Supek.
Μια ανάλυση γονιδιωματικών μεγάλων δεδομένων
Για να απαντήσουν σε αυτά τα ερωτήματα, οι ερευνητές διεξήγαγαν μια ολοκληρωμένη ανάλυση των γονιδιωματικών αλληλουχιών περισσότερων από 4.000 όγκων από διάφορα όργανα. Σε αντίθεση με προηγούμενες μελέτες, οι οποίες επικεντρώθηκαν στους κινδύνους μεταλλάξεων ανά ιστό, η παρούσα έρευνα επικεντρώθηκε ειδικά στις διαφορές μεταξύ των ατόμων ως προς την ευαισθησία στις μεταλλάξεις.
Όπως αναφέρει η El Mundo χρησιμοποιώντας μια προσέγγιση γονιδιωματικών μεγάλων δεδομένων, η ομάδα χρησιμοποίησε αλγορίθμους μηχανικής μάθησης για τον εντοπισμό επαναλαμβανόμενων μοτίβων σε χρωμοσωμικά τμήματα.
Ανακάλυψαν 13 διαφορετικά μοτίβα, 10 από τα οποία αντιστοιχούν σε διαφορετικούς τύπους ιστών. Τα υπόλοιπα τρία μοτίβα, απροσδόκητα, παρατηρήθηκαν σχεδόν σε όλους τους ανθρώπινους ιστούς, αποκαλύπτοντας ότι η πυκνότητα των μεταλλάξεων σε συγκεκριμένα γονίδια ποικίλλει σημαντικά μεταξύ των ατόμων.
Συνδέοντας τις τελείες
Για να κατανοήσουν τα απροσδόκητα μοτίβα, οι ερευνητές εξέτασαν πρόσθετα δεδομένα, συμπεριλαμβανομένης της γονιδιακής έκφρασης και των γενετικών εκτροπών στα καρκινικά κύτταρα.
Η ανάλυση αποκάλυψε μια εντυπωσιακή συσχέτιση μεταξύ του αυξημένου κυτταρικού πολλαπλασιασμού και των μεταβολών στους κινδύνους μεταλλάξεων. Διαταραχές σε δύο βασικά ογκοκατασταλτικά γονίδια, το TP53 και το RB1 (που είναι γνωστό ότι ρυθμίζουν τον κύκλο της κυτταρικής διαίρεσης), εντοπίστηκαν ως βασικοί οδηγοί των διακυμάνσεων στους κινδύνους μετάλλαξης χρωμοσωμάτων.
Αυτά τα χρωμοσωμικά τμήματα δεν παρουσίασαν μόνο μεταλλακτικούς κινδύνους αλλά και «αναδιαμόρφωση» μεγάλων χρωμοσωμικών περιοχών που κανονικά είναι ανενεργές. «Αυτή η αναδιαμόρφωση, που συσχετίστηκε με αυξημένο κυτταρικό πολλαπλασιασμό, αντανακλούσε τις αλλαγές στους μεταλλακτικούς κινδύνους, παρέχοντας μοναδική εικόνα της αλληλεπίδρασης μεταξύ μεταλλάξεων και επιγενετικών μεταβολών», λέει η Marina Salvadores, πρώτη συγγραφέας της μελέτης.
Αποκωδικοποίηση της εξέλιξης του καρκίνου
Οι επιπτώσεις αυτής της μελέτης εκτείνονται πέρα από τη βασική έρευνα. Εντοπίζοντας ποια γονίδια που προκαλούν καρκίνο επηρεάζονται περισσότερο από τις αλλαγές στον κίνδυνο μετάλλαξης μεταξύ των ατόμων, οι ερευνητές παρείχαν έναν οδικό χάρτη για την πρόβλεψη της πορείας εξέλιξης του καρκίνου.
Η γνώση αυτή είναι ιδιαίτερα σημαντική για την πρόβλεψη της ανταπόκρισης στις θεραπείες του καρκίνου, καθώς μπορεί να βοηθήσει στην πρόβλεψη της ανάπτυξης μεταλλάξεων ανθεκτικότητας στα φάρμακα.
Η μελέτη παρέχει επίσης πολύτιμες πληροφορίες για την επιγενετική των ανθρώπινων κυττάρων, υπογραμμίζοντας το γεγονός ότι το επιγονιδίωμα υφίσταται δραστικές αλλαγές ως απόκριση στον αυξημένο ή μεταβαλλόμενο κυτταρικό πολλαπλασιασμό. Η γνώση αυτή έχει πιθανές επιπτώσεις στον επαναπρογραμματισμό των κυττάρων και την αναγεννητική ιατρική, ανοίγοντας νέους δρόμους για μελλοντική έρευνα και θεραπευτικές παρεμβάσεις.
Αυτό το ερευνητικό έργο έχει λάβει χρηματοδότηση από το ERC (Ευρωπαϊκό Συμβούλιο Έρευνας) και το ισπανικό Υπουργείο Επιστήμης και Καινοτομίας.
