Μπορούν τα νεότερα φάρμακα κατά της παχυσαρκίας να είναι θεραπευτικές επιλογές για τον εθισμό από κάπνισμα και αλκοόλ, τη χρόνια νεφρική νόσο, τη νόσο Alzheimer, τη νόσο Parkinson και άλλα νοσήματα; Τι δείχνουν οι πολλαπλές κλινικές μελέτες για τους αγωνιστές των υποδοχέων GLP-1.
Στο έγκριτο διεθνές επιστημονικό περιοδικό JAMA Network δημοσιεύτηκε πρόσφατα ανασκόπηση για τα ενδιαφέροντα ευρήματα από κλινικές μελέτες για τους αγωνιστές των υποδοχέων GLP-1. Όπως αναφέρουν οι ιατροί της Θεραπευτικής Κλινικής (Νοσοκομείο Αλεξάνδρα) Θεοδώρα Ψαλτοπούλου (Παθολόγος, Καθηγήτρια Επιδημιολογίας και Προληπτικής Ιατρικής), η Παναγιώτα Ζαχαράκη (Βιολόγος) και η Σταυρούλα (Λίνα) Πάσχου (Επίκουρη Καθηγήτρια Ενδοκρινολογίας) μελέτες σε ζώα υποδηλώνουν ότι οι αγωνιστές του υποδοχέα του GLP-1, πιο γνωστοί με επωνυμίες όπως Ozempic και Wegovy (σεμαγλουτίδη), Victoza (λιραγλουτίδη) και Byetta (εξενατίδη), μείωσαν τις συμπεριφορές αναζήτησης νικοτίνης. Αυτά τα ευρήματα δρομολόγησαν κλινικές δοκιμές 2 αγωνιστών υποδοχέα GLP-1 σε άτομα που θέλουν να σταματήσουν το κάπνισμα. Μια δοκιμή, που υποστηρίζεται από το Εθνικό Ινστιτούτο για την Κατάχρηση Ναρκωτικών (NIDA), συγκρίνει την εξενατίδη με ένα εικονικό φάρμακο. Η άλλη δοκιμή, από τη Novo Nordisk, συγκρίνει τη σεμαγλουτίδη με εικονικό φάρμακο.
Μελέτες για τη διακοπή του καπνίσματος
Η διακοπή του καπνίσματος είναι μόνο μία από τις διάφορες ενδείξεις για τις οποίες τα δημοφιλή φάρμακα αναλύονται. Έχουν ήδη εγκριθεί από τον Οργανισμό Τροφίμων και Φαρμάκων των ΗΠΑ (FDA) για τη θεραπεία του διαβήτη τύπου 2 και της παχυσαρκίας και, πιο πρόσφατα, για την προστασία από καρδιαγγειακό θάνατο, έμφραγμα του μυοκαρδίου και αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο.
Το GLP-1 είναι μια ορμόνη της κατηγορίας των ινκρετινών, ένα πεπτίδιο που εκκρίνεται στο πεπτικό σύστημα μετά την κατανάλωση θρεπτικών συστατικών. Μεταξύ των ατόμων με διαβήτη τύπου 2, η διέγερση των υποδοχέων GLP-1 με τέτοιους αγωνιστές μειώνει σημαντικά τη γλυκόζη στο πλάσμα και βελτιώνει τον γλυκαιμικό έλεγχο. Το GLP-1 καθυστερεί επίσης την γαστρική κένωση και, δρώντας στον υποθάλαμο, προάγει τον κορεσμό και μειώνει την πρόσληψη τροφής. Εκτός από το πάγκρεας, οι υποδοχείς GLP-1 βρίσκονται στον εγκέφαλο, τα λιπώδη κύτταρα, την καρδιά, το συκώτι και άλλα όργανα.
Κατά μέσο όρο, οι άνθρωποι που κάπνιζαν προηγουμένως παίρνουν 3,6 έως 5 κιλά μέσα σε 6 μήνες μετά τη διακοπή του καπνίσματος, προοπτική που είναι αρκετή για να αποτρέψει μερικούς από το να προσπαθήσουν να κόψουν τη συνήθεια της νικοτίνης.
Μια πιλοτική μελέτη πρότεινε ότι η εξενατίδη, η οποία εγκρίθηκε το 2005 για τη βελτίωση του γλυκαιμικού ελέγχου στον διαβήτη τύπου 2, μπορεί να βοηθήσει τους καπνιστές να το κόψουν αλλά και να τους αποτρέψει από το να προσθέσουν βάρος. Σε μια επόμενη δοκιμή ανατέθηκε τυχαία σε 84 άτομα που κάπνιζαν και ήταν προδιαβητικά, υπέρβαρα ή και τα δύο να λάβουν εβδομαδιαίες ενέσεις εξενατίδης ή εικονικό φάρμακο για 6 εβδομάδες.
Η δοκιμή απέκλεισε άτομα με διαβήτη τύπου 2, επειδή οι περισσότερες μελέτες διακοπής του καπνίσματος προσπαθούν να εγγράψουν σχετικά υγιή άτομα.
Όλοι στη δοκιμή έλαβαν επίσης επιθέματα θεραπείας υποκατάστασης νικοτίνης και σύντομη συμβουλευτική για διακοπή του καπνίσματος. Στο τέλος της μελέτης, περίπου το 46% των συμμετεχόντων που έλαβαν εξενατίδη είχαν κόψει το κάπνισμα, σε σύγκριση με το 27% της ομάδας του εικονικού φαρμάκου. Επιπλέον, οι συμμετέχοντες στην ομάδα της εξενατίδης ζύγιζαν περίπου 2,2 κιλά λιγότερο κατά μέσο όρο από εκείνους που έλαβαν το εικονικό φάρμακο. Η πιλοτική μελέτη οδήγησε στη μεγαλύτερη δοκιμή της εξενατίδης που χρηματοδοτήθηκε από το NIDA, η οποία στοχεύει να εγγράψει 216 άτομα που καπνίζουν και είναι υπέρβαρα ή έχουν προδιαβήτη. Αυτή τη φορά, οι συμμετέχοντες στη μελέτη θα λάβουν ενέσεις εξενατίδης ή εικονικό φάρμακο για 14 εβδομάδες.
Η δοκιμή σεμαγλουτίδης της Novo Nordisk, η οποία περιλαμβάνει επίσης ενήλικες που καπνίζουν και είναι υπέρβαροι ή προδιαβητικοί, εστιάζει στις αλλαγές στο σωματικό βάρος, τη μάζα λίπους και την περίμετρο της μέσης από την έναρξη έως τις 28 εβδομάδες μετά την πρώτη ένεση.
Στοχεύοντας στον αλκοολισμό
Μελέτη που χρησιμοποίησε δεδομένα από εθνικά μητρώα στη Δανία διαπίστωσε ότι οι ασθενείς που ελάμβαναν αγωνιστές των υποδοχέων GLP-1 είχαν λιγότερα συμβάντα σχετιζόμενα με το αλκοόλ από εκείνους που ελάμβαναν αναστολείς DPP-4, μια άλλη κατηγορία φαρμάκων που χρησιμοποιούνται για τη θεραπεία διαβήτης τύπου 2. Τα συμβάντα που σχετίζονται με το αλκοόλ ορίστηκαν ως η εισαγωγή στο νοσοκομείο για αλκοολισμό, θεραπεία αλκοολισμού και αγορά φαρμάκου που χρησιμοποιείται για τη θεραπεία του συνδρόμου στέρησης από το αλκοόλ ή της εξάρτησης από το αλκοόλ.
Ωστόσο, η μόνη ολοκληρωμένη τυχαιοποιημένη δοκιμή αγωνιστή υποδοχέα GLP-1 που περιελάμβανε ασθενείς με διαταραχή χρήσης αλκοόλ διαπίστωσε ότι η εξενατίδη δεν ήταν καλύτερη από το εικονικό φάρμακο για τη μείωση των ημερών μεγάλης κατανάλωσης αλκοόλ, εκτός από μια υποομάδα συμμετεχόντων που είχαν επίσης παχυσαρκία.
Δύο μελέτες σεμαγλουτίδης που χρηματοδοτήθηκαν από τα Εθνικά Ινστιτούτα Υγείας (ΝΙΗ), για τη θεραπεία διαταραχών χρήσης ουσιών τυχαιοποίησαν 48 συμμετέχοντες σε 9 εβδομαδιαίες ενέσεις σεμαγλουτίδης ή εικονικού φαρμάκου. Στη μια δοκιμή θα διερευνηθούν οι επιπτώσεις της σεμαγλουτίδης στις αποκρίσεις και την κατανάλωση αλκοόλ στο εργαστήριο, την κατανάλωση αλκοόλ στον πραγματικό κόσμο και την απώλεια βάρους σε αλκοολικά άτομα. Η άλλη δοκιμή, στην οποία συμμετείχαν άτομα που κάπνιζαν κατά μέσο όρο τουλάχιστον 5 τσιγάρα την ημέρα για τον προηγούμενο χρόνο, θα εξετάσει τις επιδράσεις της σεμαγλουτίδης στην πρόσληψη νικοτίνης και την επιθυμία σε εργαστηριακές δοκιμές και στον πραγματικό κόσμο, καθώς και αλλαγές στο σωματικό βάρος.
Αν και ο FDA έχει εγκρίνει 3 φάρμακα για τη διαταραχή χρήσης αλκοόλ, η πρόσληψη τους είναι χαμηλή συνολικά. Αυτό οφείλεται στην απροθυμία να αναζητήσουν θεραπεία, στην έλλειψη εκπαίδευσης για τον εθισμό μεταξύ των επαγγελματιών υγείας και στο σημαντικό στίγμα γύρω από τον εθισμό.
Οι αγωνιστές του υποδοχέα GLP-1 θα μπορούσαν ενδεχομένως να ξεπεράσουν ορισμένα από αυτά τα εμπόδια, μιας και αυτή η κατηγορία φαρμάκων έχει αρχίσει να χρησιμοποιείται για άλλους λόγους αρκετά.
Φαρμακευτική αγωγή για τον εθισμό σε ναρκωτικές ουσίες, όπως την κοκαΐνη
Όπως και με άλλες διαταραχές χρήσης ουσιών, η προκλινική έρευνα δείχνει ότι οι αγωνιστές των υποδοχέων GLP-1 μπορεί να βοηθήσουν άτομα που κάνουν χρήση κοκαΐνης, για τα οποία δεν υπάρχει καμία φαρμακευτική θεραπεία.
Τρία άτομα κλήθηκαν να παρακολουθήσουν μια εβδομαδιαία επίσκεψη στην κλινική για 6 εβδομάδες, οπότε και έπρεπε να λάβουν ενέσεις εξενατίδης και ατομική συμβουλευτική για χρήση ναρκωτικών. Δύο συμμετέχοντες συνέχισαν να κάνουν χρήση κοκαΐνης κατά τη διάρκεια της μελέτης ενώ το τρίτο σταμάτησε στην μισή περίοδο. Οι βαθμολογίες ικανοποίησης στο τέλος ήταν γενικά θετικές, ευνοώντας το ενδεχόμενο πραγματοποίησης μιας τυχαιοποιημένηςς δοκιμής ενός αγωνιστή υποδοχέα GLP-1 σε άτομα με εθισμό στην κοκαΐνη.
Προηγουμένως, μια δοκιμή που δημοσιεύθηκε το 2021 από ερευνητές στο Πανεπιστήμιο Yale και στο Πανεπιστήμιο της Πενσυλβάνια δεν βρήκε στοιχεία ότι η εξενατίδη άλλαξε τη χρήση κοκαΐνης ή τις υποκειμενικές επιδράσεις της σε άτομα με εθισμό στην κοκαΐνη. Ωστόσο, η δοκιμή τους τυχαιοποίησε τους 13 συμμετέχοντες σε μία μόνο δόση εξενατίδης ή εικονικού φαρμάκου, κάτι που απέκλειε την εξαγωγή σταθερών συμπερασμάτων σχετικά με την αποτελεσματικότητα της εξενατίδης στη θεραπεία του εθισμού στην κοκαΐνη.
Επόμενο: Χρόνια Νεφρική Νόσος;
Ένα άρθρο ανασκόπησης του 2022 σχετικά με τις πιθανές χρήσεις των αγωνιστών υποδοχέα GLP-1, προβλέπει ότι η επόμενη νέα εγκεκριμένη από τον FDA ένδειξη για τα φάρμακα θα είναι η προστασία από την επιδείνωση της χρόνιας νεφρικής νόσου σε άτομα με διαβήτη τύπου 2.
Η αρχική απόδειξη ότι οι αγωνιστές των υποδοχέων GLP-1 μπορεί να προστατεύσουν τη νεφρική λειτουργία σε ασθενείς με διαβήτη τύπου 2 προήλθαν κυρίως από δοκιμές που μελετούσαν τις επιδράσεις των φαρμάκων στις καρδιαγγειακές παθήσεις. Αυτές οι μελέτες περιελάμβαναν άτομα με και χωρίς χρόνια νεφρική νόσο.
Περίπου το 40% των ατόμων με διαβήτη τύπου 2 έχουν χρόνια νεφρική νόσο. Σε ένα δελτίο τύπου της NovoNordisk το Μάρτιο, η εταιρεία ανακοίνωσε τα αποτελέσματα μιας διεθνούς δοκιμής που τυχαιοποίησε 3.533 άτομα με διαβήτη τύπου 2 και χρόνια νεφρική νόσο για να λαμβάνουν εβδομαδιαίες ενέσεις σεμαγλουτίδης ή εικονικό φάρμακο για περίπου 5 χρόνια. Οι ασθενείς που έλαβαν σεμαγλουτίδη είχαν 24% λιγότερες πιθανότητες να εμφανίσουν εξέλιξη της νεφρικής τους νόσου ή θάνατο από νεφρική ή καρδιαγγειακή αιτία. Η NovoNordisk ολοκλήρωσε τη δοκιμή νωρίτερα, αφού μια ενδιάμεση ανάλυση έδειξε αποτελεσματικότητα.
Νέα προσέγγιση στη θεραπεία της νόσου Αλτσχάιμερ;
Γενικά, οι συμμετέχοντες σε δοκιμές φαρμάκων που τυχαιοποιούνται στη δραστική θεραπεία είναι πιο πιθανό να αναφέρουν ανεπιθύμητες ενέργειες από εκείνους που λαμβάνουν εικονικό φάρμακο. Αλλά οι ερευνητές παρατήρησαν κάτι ασυνήθιστο στις κλινικές δοκιμές της σεμαγλουτίδης για τη θεραπεία του διαβήτη τύπου 2. Τα άτομα που είχαν λάβει τον αγωνιστή του υποδοχέα GLP-1 είχαν λιγότερες πιθανότητες να αναφέρουν γνωστική διαταραχή ή άνοια.
Επιπλέον, υπήρχαν όλα αυτά τα προκλινικά στοιχεία που χρονολογούνται πριν από 25 χρόνια σχετικά με τα πιθανά οφέλη των φαρμάκων στον εγκέφαλο. Λίγες εβδομάδες αφότου οι αρουραίοι έλαβαν ενέσεις αγωνιστή υποδοχέα GLP-1 στο περιτόναιό τους, βρέθηκε ότι είχαν μειωμένη φλεγμονή στον εγκέφαλό τους. Γνωρίζουμε ότι η αντίσταση στην ινσουλίνη στον εγκέφαλο ως πιθανός μηχανισμός έχει σίγουρα αντίκτυπο στην ανάπτυξη της νόσου Αλτσχάιμερ.
Η NovoNordisk χρηματοδοτεί 2 διεθνείς δοκιμές φάσης 3 που έχουν εγγράψει περίπου 1.800 συμμετέχοντες η καθεμία. Η βασική διαφορά μεταξύ των δοκιμών είναι ότι μόνο 1 ήταν ανοιχτή σε ασθενείς με σημαντική παθολογία των μικρών αγγείων.
Οι δοκιμές ανέθεσαν τυχαία στους συμμετέχοντες να λάβουν είτε χάπια σεμαγλουτίδης είτε χάπια εικονικού φαρμάκου για 156 εβδομάδες. Οι συμμετέχοντες και στις δύο δοκιμές πρέπει να έχουν εναποθέσεις αμυλοειδούς στον εγκέφαλό τους, χαρακτηριστικό γνώρισμα της νόσου Alzheimer, που επιβεβαιώνεται με τομογραφία εκπομπής ποζιτρονίων ή εγκεφαλονωτιαίο υγρό. Τα αποτελέσματα των μελετών αναμένονται το 2025.
Μικτά ευρήματα για τη νόσο του Πάρκινσον
Οι ασθενείς με διαβήτη τύπου 2 έχουν αυξημένο κίνδυνο εμφάνισης νόσου Πάρκινσον, αλλά τα ευρήματα σχετικά με τους αγωνιστές των υποδοχέων GLP-1 και τη νευροεκφυλιστική πάθηση είναι ποικίλα.
Μια μελέτη κοόρτης περίπου 100.000 ατόμων με διαβήτη τύπου 2, που δημοσιεύθηκε το 2020, διαπίστωσε ότι η χρήση αγωνιστών υποδοχέα GLP-1 ή DPP-4i συσχετίστηκε με χαμηλότερο ποσοστό νόσου Πάρκινσον σε σύγκριση με άλλα από του στόματος φάρμακα διαβήτη τύπου 2.
Μια πρόσφατα δημοσιευμένη τυχαιοποιημένη δοκιμή που περιελάμβανε 156 ασθενείς με πρώιμη νόσο του Parkinson διαπίστωσε ότι ο αγωνιστής του υποδοχέα GLP-1 λιξισενατίδη (Adlyxin), η οποία χορηγείται καθημερινά με ένεση, φάνηκε να επιβραδύνει την επιδείνωση των συμπτωμάτων σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο μετά από 1 έτος θεραπείας. Το φάρμακο συσχετίστηκε με ανεπιθύμητες ενέργειες στο γαστρεντερικό.
Ωστόσο, μια άλλη πρόσφατη τυχαιοποιημένη δοκιμή ενός αγωνιστή υποδοχέα GLP-1 δεν βρήκε κανένα όφελος. Αν και μικρότερες δοκιμές πρότειναν ότι η εξενατίδη μπορεί να βελτιώσει τα κινητικά χαρακτηριστικά της νόσου του Πάρκινσον, η πιο πρόσφατη μεγαλύτερη δοκιμή δεν το επιβεβαίωσε. Η δοκιμή τυχαιοποίησε 255 ασθενείς με πρώιμη, χωρίς θεραπεία νόσο του Πάρκινσον σε ενέσεις εξενατίδης ή ενός εικονικού φαρμάκου για 36 εβδομάδες. Μια ανάλυση υποομάδας όντως αύξησε την πιθανότητα ότι το φάρμακο μπορεί να ωφελήσει νεότερους ανθρώπους με νόσο Πάρκινσον, αλλά απαιτείται περαιτέρω μελέτη, ανέφεραν οι συγγραφείς τον Ιανουάριο.
Μπορεί η προσφορά να καλύψει τη ζήτηση;
Υπάρχουν επίσης υποδείξεις ότι οι αγωνιστές των υποδοχέων GLP-1 μπορεί να είναι χρήσιμοι στη θεραπεία του άσθματος και της χρόνιας αποφρακτικής πνευμονοπάθειας, της φλεγμονώδους αρθρίτιδας και της ψωρίασης, ορισμένων ηπατικών ασθενειών, της κατάθλιψης και των οφθαλμικών διαταραχών.
Τα προκλινικά στοιχεία υποδηλώνουν, για παράδειγμα, ότι οι αγωνιστές του υποδοχέα GLP-1 μπορεί να προστατεύουν από νευροοφθαλμικές καταστάσεις όπως η διαβητική αμφιβληστροειδοπάθεια. Αυτό θα είναι ένα σημαντικό επικουρικό όφελος για ασθενείς με διαβήτη ή/και παχυσαρκία.
Καθώς προκύπτουν δεδομένα, ωστόσο, τα φάρμακα μπορεί να χρησιμοποιηθούν για τη θεραπεία του γλαυκώματος και άλλων οφθαλμικών παθήσεων σε άτομα που δεν έχουν διαβήτη τύπου 2.
Η Eli Lilly έχει επίσης 2 φάρμακα με το ίδιο δραστικό συστατικό αλλά διαφορετικές ενδείξεις. Η τιρζεπατίδη είναι ένας διπλός αγωνιστής που ενεργοποιεί τους υποδοχείς 2 ορμονών που εκκρίνονται από το έντερο: το GLP-1 και το GIP. Εγκρίθηκε τον Μάιο του 2022 ως Mounjaro για τη βελτίωση της γλυκαιμικής ρύθμισης σε ενήλικες με διαβήτη τύπου 2. Όπως και με άλλους αγωνιστές των υποδοχέων GLP-1, οι ερευνητές διερευνούν τις πιθανές χρήσεις της tirzepatide πέρα από τη θεραπεία του διαβήτη τύπου 2 και της παχυσαρκίας.
Για παράδειγμα, μια κλινική δοκιμή βρίσκεται σε εξέλιξη για να διαπιστωθεί εάν το φάρμακο βελτιώνει την άπνοια ύπνου. Η διαθεσιμότητα ορισμένων δόσεων ενέσεων Mounjaro περιορίστηκε από τα τέλη του 2022 έως τον Απρίλιο του τρέχοντος έτους λόγω της αυξημένης ζήτησης, σύμφωνα με τον FDA. Ο οργανισμός ενέκρινε την άλλη εμπορική ονομασία της tirzepatide, το Zepbound, το Νοέμβριο του 2023 για τη θεραπεία της παχυσαρκίας.
