Ερευνητές στο Κέντρο Επιστήμης του Εγκεφάλου RIKEN (CBS) στην Ιαπωνία ανακάλυψαν ένα σύνολο σχετικών μεταλλάξεων που οδηγούν σε ενδοκρανιακά ανευρύσματα - εξασθενημένα αιμοφόρα αγγεία στον εγκέφαλο που μπορούν να δημιουργήσουν πρόβλημα ανά πάσα στιγμή. Το νέο φάρμακο που ανακάλυψαν δοκιμάστηκε σε ένα μοντέλο ποντικιού, και όπως φάνηκε αυτό «μπλόκαρε» τις όποιες επικίνδυνες αλλαγές. Η μελέτη δημοσιεύτηκε στο Science Translational Medicine.
Περίπου το 5% του πληθυσμού έχει αδιάσπαστα ενδοκρανιακά ανευρύσματα σε αιμοφόρα αγγεία στην επιφάνεια του εγκεφάλου. Παρά το γεγονός ότι είναι αρτηρίες - «μπαλόνια» με εξασθενημένα τοιχώματα, τα ενδοκρανιακά ανευρύσματα συχνά περνούν απαρατήρητα - έως ότου μια ρήξη οδηγήσει σε θανατηφόρα αιμορραγία γύρω από τον εγκέφαλο.
Ακόμη και όταν ανιχνεύονται εκ των προτέρων, οι μόνες διαθέσιμες επί του παρόντος θεραπευτικές επιλογές περιλαμβάνουν χειρουργική επέμβαση, η οποία έχει τους δικούς της κινδύνους, ειδικά εάν το ανεύρυσμα βρίσκεται σε ευαίσθητη θέση. Η εύρεση άλλων, μη χειρουργικών επιλογών είναι επομένως υψηλή προτεραιότητα και η έρευνα για την προέλευση των ενδοκρανιακών ανευρυσμάτων οδήγησε την ομάδα RIKEN CBS σε μια τέτοια πιθανή θεραπεία.
Δύο τύποι ενδοκρανιακών ανευρυσμάτων
Τα ενδοκρανιακά ανευρύσματα έρχονται στην πραγματικότητα σε δύο τύπους που ονομάζονται ενδοκρανιακά ατρακτοειδή ανευρύσματα (IFAs) και ενδοκρανιακά σακοειδή ανευρύσματα (ISAs), με περίπου το 90% των περιπτώσεων να είναι τα ISAs. Προηγούμενη έρευνα ανέφερε μεταλλάξεις σε αρτηρίες IFA, αλλά η προέλευση του πιο συνηθισμένου τύπου ISA παραμένει ασαφής. Για να αντιμετωπίσει αυτό το ζήτημα, η ομάδα RIKEN ανέλυσε την αλληλουχία όλων των κομματιών DNA που κωδικοποιούν πρωτεΐνες, σε κύτταρα που αποτελούν 65 ανευρυσματικές αρτηρίες και 24 φυσιολογικές αρτηρίες.
Μαζί με τον επακόλουθο προσδιορισμό αλληλουχίας με βαθιά στόχευση, διαπίστωσαν ότι έξι γονίδια ήταν κοινά μεταξύ των IFA και των ISA και δεν εμφανίστηκαν ποτέ σε μη ανευρυσματικές αρτηρίες, ενώ άλλα 10 εμφανίστηκαν μόνο είτε σε IFA είτε σε ISA.
Οι παράγοντες που αυξάνουν τον κίνδυνο ενδοκρανιακών ανευρυσμάτων
Ενώ διάφοροι παράγοντες, όπως η ηλικία, η υπέρταση και η κατανάλωση αλκοόλ, αυξάνουν τον κίνδυνο ενδοκρανιακών ανευρυσμάτων, ο επικεφαλής του έργου Hirofumi Nakatomi από το RIKEN CBS σημειώνει, «το απροσδόκητο εύρημα ότι περισσότερο από το 90% των ανευρυσμάτων είχαν μεταλλάξεις σε ένα κοινό σύνολο 16 γονιδίων δείχνει ότι η σωματική μετάλλαξη θα μπορούσε να είναι το κύριο έναυσμα στις περισσότερες περιπτώσεις».
Περαιτέρω δοκιμές έδειξαν ότι μεταλλάξεις και στα έξι γονίδια κοινά στα IFAs και ISA πυροδότησαν την ίδια οδό βιολογικής σηματοδότησης NF-κB. Το επόμενο βήμα ήταν να συγκεντρώσουν περισσότερες πληροφορίες για τις μεταλλάξεις και να προσπαθήσουν να εμποδίσουν τα μη φυσιολογικά σημάδια. Πρώτον, αποδείχθηκε ότι οι μεταλλάξεις σε ένα από τα έξι γονίδια, το PDGDRB, μπορούσαν να εντοπιστούν κατά μήκος διαφορετικών στρωμάτων μέσα σε δείγματα ανθρώπινων ανευρυσμάτων.
Στη συνέχεια, οι επιστήμονες αφού συνέδεσαν τη μετάλλαξη PDGDRB με ταχύτερη κυτταρική μετανάστευση και φλεγμονή σε καλλιεργημένα κύτταρα, ανακάλυψαν ότι αυτές οι επιδράσεις θα μπορούσαν να αποκλειστούν με το sunitinib, ένα φάρμακο που αποτρέπει τις αλλαγές στο PDGDRB.
Μοντέλο ενδοκρανιακού ανευρύσματος ποντικού
Στη συνέχεια, δημιούργησαν ένα μοντέλο ενδοκρανιακού ανευρύσματος ποντικού χρησιμοποιώντας έναν αδενοϊό για να εισάγει το μεταλλαγμένο PDGFRB στη βασική αρτηρία στη βάση του εγκεφάλου. Μετά από ένα μήνα, το μέγεθος της αρτηρίας είχε διπλασιαστεί σε διάμετρο και είχε γίνει πολύ αδύναμη. Όπως και στα καλλιεργημένα κύτταρα, η επίδραση του μεταλλαγμένου γονιδίου μπλοκαρίστηκε όταν στα ποντίκια χορηγήθηκε sunitinib. Οι βασικές αρτηρίες τους παρέμειναν κανονικού μεγέθους και ισχυρές.
«Η δημιουργία του πρώτου μη χειρουργικού ζωικού μοντέλου ενδοκρανιακού ανευρύσματος είναι από μόνη της ένα επίτευγμα», λέει ο Nakatomi, «αλλά το πιο σημαντικό, είναι ότι καταστείλαμε την αρτηριακή επέκταση με ένα φάρμακο, υποδεικνύοντας ότι τα ενδοκρανιακά ανευρύσματα μπορούν να αντιμετωπιστούν με φάρμακα».
Θα απαιτηθεί πρόσθετη έρευνα για να αποδειχθεί ότι αυτού του είδους η φαρμακευτική θεραπεία είναι αποτελεσματική και στους ανθρώπους.
