Μία από τις μεγάλες προόδους στη θεραπεία του καρκίνου τα τελευταία χρόνια ήταν η ανάπτυξη της ανοσοθεραπείας, η οποία αξιοποιεί το ανοσοποιητικό σύστημα του ίδιου του ασθενούς για την καταπολέμηση της νόσου.

Μεταξύ των διαφορετικών προσεγγίσεων που χρησιμοποιούνται, μία περιλαμβάνει την εξαγωγή λεμφοκυττάρων και τη γενετική τροποποίησή τους ώστε να αναγνωρίζουν και να επιτίθενται στα καρκινικά κύτταρα και στη συνέχεια την επανεισαγωγή τους στον ασθενή, γνωστή ως CAR-T. Οι θεραπείες αυτές έχουν επιτύχει σημαντικά αποτελέσματα σε αιματολογικούς όγκους, αν και δεν ήταν αποτελεσματικές σε συμπαγείς όγκους. Ωστόσο, αυτό αλλάζει πρόσφατα.

«Αρχίζουμε να βλέπουμε θετικά αποτελέσματα στους συμπαγείς όγκους. Για παράδειγμα, υπάρχουν ήδη δοκιμές όπου υπάρχουν αντικειμενικά ποσοστά ανταπόκρισης σε περίπου 50% των ασθενών. Πριν από μερικά χρόνια η αμφιβολία μας ήταν αν αυτή η προσέγγιση θα λειτουργούσε ή όχι. Τώρα ξέρουμε ότι λειτουργεί και εργαζόμαστε για τη βελτίωσή τους», εξηγεί η Sonia Guedan, επικεφαλής της ερευνητικής ομάδας κυτταρικών ανοσοθεραπειών για τον καρκίνο στο Ινστιτούτο Βιοϊατρικών Ερευνών August Pi i Sunyer (IDIBAPS) στη Βαρκελώνη.

Αυτά τα δεδομένα και άλλα σχετικά με τον τρόπο ανάπτυξης των CAR-T και άλλων κυτταρικών θεραπειών, όπως τα TILs ή τα κύτταρα NK, βρέθηκαν στο επίκεντρο του 1ου Διεθνούς Συμποσίου του Ιδρύματος VHIO-BBVA για τις κυτταρικές θεραπείες στην ογκολογία. Η Sonia Guedan ήταν μία από τους διοργανωτές, μαζί με την Alena Gros, επικεφαλής της ομάδας ανοσοθεραπείας και ανοσολογίας όγκων στο Ινστιτούτο Ογκολογίας Vall d'Hebron (VHIO).

Ποιες είναι οι εξελίξεις της CAR-T στον καρκίνο

Ένας από τους συμπαγείς όγκους στους οποίους η έρευνα με θεραπείες CAR-T έχει προχωρήσει περισσότερο είναι ο HER2-θετικός καρκίνος του μαστού. Αν και πρόκειται για σπάνιο όγκο, είναι πολύ επιθετικός και μέχρι πρόσφατα η πρόγνωσή του δεν ήταν καλή. Η έρευνα έχει οδηγήσει στη διαθεσιμότητα όλο και περισσότερων εργαλείων για τη θεραπεία του και τώρα φαίνεται ότι οι CAR-T θα είναι η επόμενη προσθήκη. «Εκτελούμε διάφορα έργα για τη βελτιστοποίησή τους. Μεταξύ των γραμμών που ακολουθούμε, μία από αυτές επικεντρώνεται στο κατά πόσον η χρήση τους σε συνδυασμό με αναστολείς PD-L1 μπορεί να μας βοηθήσει να αυξήσουμε την αποτελεσματικότητά τους», εξηγεί ο Guedan.

Παρόλο που η μεγάλη πρόκληση για τους CAR-Ts είναι οι συμπαγείς όγκοι, γίνονται επίσης εργασίες για τη βελτίωση της αποτελεσματικότητάς τους σε αιματολογικούς όγκους, όπου έχουν επιτύχει καλά αποτελέσματα, αλλά όπου απαιτείται περαιτέρω έρευνα για την περαιτέρω αύξηση των απαντήσεών τους. «Εργαζόμαστε για την ανάπτυξη ενός διπλού CAR-T. Αντί να στοχεύουμε σε έναν μόνο στόχο, εργαζόμαστε για την ανάπτυξη ενός διπλού CAR-T. Αντί να στοχεύει έναν μόνο στόχο, αυτή η νέα CAR-T θα στοχεύει δύο διαφορετικούς στόχους και του χρόνου θα ξεκινήσουμε κλινικές δοκιμές», λέει ο Guedan.

Αυτή η νέα διπλή θεραπεία CAR-T μελετάται για τη θεραπεία του λεμφώματος και η ύπαρξη δύο στόχων δεν σχετίζεται τόσο με την πιθανή ετερογένεια αυτών των όγκων, η οποία δεν είναι πολύ υψηλή, όσο με το γεγονός ότι η πυκνότητα των αντιγόνων δεν είναι πάντα υψηλή. «Αυτό σημαίνει ότι ορισμένα καρκινικά κύτταρα του λεμφώματος μπορούν να ξεφύγουν από τα παραδοσιακά CAR-T. Πιστεύουμε ότι με αυτούς τους δύο στόχους θα είναι πλέον ευκολότερο να το αποφύγουμε αυτό, αλλά πρέπει ακόμη να τελειοποιηθεί», συνεχίζει ο ειδικός.

Βιωσιμότητα του συστήματος υγειονομικής περίθαλψης

Εκτός από την αντιμετώπιση όλων αυτών των βιολογικών προκλήσεων, οι θεραπείες CAR-T αντιμετωπίζουν και ένα άλλο εμπόδιο, δηλαδή το υψηλό τους κόστος. Πρόκειται για πλήρως εξατομικευμένες θεραπείες, οι οποίες απαιτούν μεγάλη επένδυση και εγείρουν ερωτήματα σχετικά με τη βιωσιμότητά τους. Από την άποψη αυτή, μια σημαντική λύση έρχεται από τον ακαδημαϊκό χώρο, με την ανάπτυξη πολύ φθηνότερων θεραπειών.

Αλλά αυτή δεν είναι η μόνη οδός που διερευνάται για να γίνουν οι θεραπείες αυτές πιο βιώσιμες. «Εργαζόμαστε επίσης για την ανάπτυξη συστημάτων που μας επιτρέπουν να τις κάνουμε πιο φθηνά, όπως η χρήση κατεψυγμένων καθολικών κυττάρων από υγιείς δότες. Αυτό που είναι σαφές είναι ότι επί του παρόντος η θεραπεία αυτή δεν φτάνει σε όλες τις χώρες όπως θα έπρεπε λόγω του κόστους της. Στην Ισπανία, για παράδειγμα, από τις έξι CAR-T θεραπείες που έχουν εγκριθεί στην Ευρώπη, μόνο δύο έχουν εγκριθεί για χρήση».

Αλλογενής CAR-T

Στο συμπόσιο συμμετείχε επίσης ο Antonio Pérez, επικεφαλής του Παιδιατρικού Τμήματος Αιματολογίας-Ογκολογίας στο Πανεπιστημιακό Νοσοκομείο La Paz, ο οποίος εξήγησε τις προόδους στη χρήση των λεμφοκυττάρων μνήμης για την ανάπτυξη αλλογενών θεραπειών CAR-T, χρησιμοποιώντας Τ-κύτταρα από υγιή δότη αντί για τα δικά του ασθενούς. «Αν και οι περισσότερες θεραπείες CAR-T βασίζονται στη χρήση του ανοσοποιητικού συστήματος του ίδιου του ασθενούς, σε ορισμένες περιπτώσεις αυτός ο πληθυσμός των Τ-λεμφοκυττάρων είναι ανεπαρκής ή εξαντλημένος και εξαντλημένος, αδυνατώντας να καταπολεμήσει τα καρκινικά κύτταρα».

Όμως, προκειμένου να αναπτυχθούν αυτές οι αλλογενείς θεραπείες, ένα από τα εμπόδια που πρέπει να ξεπεραστούν είναι ότι τα λεμφοκύτταρα δεν μπορούν να χρησιμοποιηθούν με τον ίδιο τρόπο όπως άλλα συστατικά, όπως το αίμα ή τα αιμοπετάλια, καθώς τα δικά τους χαρακτηριστικά ενέχουν υψηλό κίνδυνο δημιουργίας νόσου μοσχεύματος κατά ξενιστή. «Ωστόσο, υπάρχει ένας πληθυσμός λεμφοκυττάρων που είναι τα λεμφοκύτταρα μνήμης, τα οποία έχουν όλα τα πλεονεκτήματα των Τ-κυττάρων, αλλά δεν δημιουργούν αλλοαντιδραστικότητα», λέει ο Antonio Pérez, προσθέτοντας ότι η ερευνητική του ομάδα αναπτύσσει εδώ και οκτώ χρόνια μια στρατηγική για την ανάπτυξη CAR-T θεραπείας με τη χρήση αυτού του συγκεκριμένου πληθυσμού λεμφοκυττάρων.

«Είδαμε ότι πρόκειται για μια θεραπεία που επιτυγχάνει μεγάλη δραστικότητα κατά των παιδιατρικών όγκων και έχουμε ήδη τις άδειες για τη διερεύνηση αυτής της θεραπείας σε ασθενείς με σάρκωμα ηλικίας μεταξύ 0 και 30 ετών». Ο Pérez προσθέτει ότι η προσέγγιση αυτή διερευνάται και σε άλλους τομείς, όπως η θεραπεία των ιογενών λοιμώξεων ή για να συμβάλει στη δημιουργία ανοχής των λεμφοκυττάρων σε ασθενείς με μεταμόσχευση και στην ανάπτυξη λειτουργικών οργάνων που είναι ανεκτά από τον ξενιστή.

Όσον αφορά τη θεραπεία του καρκίνου, αυτές οι αλλογενείς CAR-T θεραπείες έχουν επίσης σημαντικά πλεονεκτήματα, όπως επισημαίνει ο ίδιος ο Antonio Pérez. «Μπορούμε να τις έχουμε αμέσως, χωρίς να χρειάζεται να περιμένουμε τις τρεις με τέσσερις εβδομάδες που χρειάζονται για να ολοκληρωθούν οι αυτόλογες θεραπείες. Αυτός ο χρόνος μπορεί να είναι πολύ σημαντικός όταν ο ασθενής βρίσκεται σε σοβαρή ή ευάλωτη κατάσταση».

Ο FDA ερευνά πιθανές επιπλοκές

Ο FDA ανέφερε πρόσφατα ότι διερευνά μια πιθανή συσχέτιση της θεραπείας CAR-T με την Τ-κυτταρική νεοπλασία. Η ανάλυση επικεντρώνεται σε αναφορές τόσο από κλινικές δοκιμές όσο και από μητρώα παρακολούθησης της θεραπείας ασθενών που έλαβαν τα εγκεκριμένα φάρμακα της θεραπείας CART-T, τα οποία στοχεύουν στο CD19 και το BCMA και τα οποία ενδείκνυνται για διάφορους τύπους ογκοαιματολογικών ασθενειών.

«Μέχρι τώρα δεν είχε παρατηρηθεί αυτού του είδους η κακοήθης μετάλλαξη των λεμφοκυττάρων και έχουμε ήδη θεραπεύσει πολλούς ασθενείς. Ερευνούμε αυτές τις θεραπείες από τη δεκαετία του 1980 και μέχρι τώρα ήταν πάντα μια ασφαλής γενετική τροποποίηση. Πρέπει να δούμε τι πραγματικά συμβαίνει», εξηγεί η Sonia Guedan. «Αυτό αναδεικνύει τη σημασία της φαρμακοεπαγρύπνησης, αλλά θα πρέπει να δούμε αν όντως σχετίζονται ή αν είναι κάτι που παράγεται από προηγούμενες χημειοθεραπείες», προσθέτει ο Pérez.

Η ειδικός εξηγεί ότι αυτό το είδος παρενέργειας δεν είναι άγνωστο και έχει ήδη περιγραφεί σε άλλες θεραπείες, όπως οι αναστολείς σημείων ελέγχου. Ωστόσο, πιστεύει ότι το όφελος αυτών των θεραπειών αντισταθμίζει κατά πολύ τον κίνδυνο. "Μιλάμε για επτά ασθενείς από τους 20.000 που έλαβαν τη θεραπεία, δηλαδή για πολύ χαμηλό κίνδυνο.