Η στόχευση δύο πρωτεϊνών που σχετίζονται με τους όγκους στον εγκέφαλο αντί μιας κυτταρικής θεραπείας με CAR T δείχνει ως μία πολλά υποσχόμενη στρατηγική για τη μείωση της ανάπτυξης συμπαγών όγκων σε ασθενείς με υποτροπιάζον γλοιοβλάστωμα (GBM), μια επιθετική μορφή καρκίνου του εγκεφάλου.
Τα παραπάνω αποτελούν πρώιμα αποτελέσματα από την κλινική δοκιμή Φάσης Ι, κατά την οποία έξι ασθενείς υποβλήθηκαν σε θεραπεία με επικεφαλής ερευνητές από την Ιατρική Σχολή Perelman στο Πανεπιστήμιο της Πενσυλβάνια και το Κέντρο Καρκίνου Abramson του Penn Medicine. Τα ευρήματα, που δημοσιεύθηκαν στο Nature Medicine, υποδηλώνουν ότι αυτή η προσέγγιση «διπλού στόχου» είναι ένα ενθαρρυντικό βήμα προς την ανάπτυξη αποτελεσματικών, μακροχρόνιων θεραπειών για συμπαγείς όγκους όπως το GBM.
«Αυτή είναι η πρώτη φορά που χορηγείται θεραπεία με CAR T κύτταρα με διπλή στόχευση, σε ασθενείς με γλοιοβλάστωμα», δήλωσε ο Stephen Bagley, MD, MSCE, επίκουρος καθηγητής Αιματολογίας-Ογκολογίας και Νευροχειρουργικής και κύριος ερευνητής στην κλινική δοκιμή. «Τα αποτελέσματά μας υποδηλώνουν ότι αυτό είναι ένα βήμα προς τη σωστή κατεύθυνση και αυτή η μέθοδος, όταν χορηγείται μέσω του νωτιαίου υγρού ενός ασθενούς, θα μπορούσε να είναι το κλειδί για την ανάπτυξη θεραπειών που ξεπερνούν τα περίπλοκα αμυντικά συστήματα του GBM», διευκρίνισε.
Τι είναι το γλοιοβλάστωμα
Το GBM είναι ο πιο κοινός και πιο επιθετικός τύπος καρκινικού όγκου στον εγκέφαλο στους ενήλικες. Τα άτομα με GBM συνήθως έχουν προσδόκιμο ζωής από 12 έως 18 μήνες μετά τη διάγνωση. Παρά τις δεκαετίες ερευνών, δεν υπάρχει γνωστή θεραπεία για το GBM και οι εγκεκριμένες θεραπείες - όπως η χειρουργική επέμβαση, η ακτινοβολία και η χημειοθεραπεία - έχουν περιορισμένη επίδραση στην παράταση του προσδόκιμου ζωής του ασθενούς. Ωστόσο, ακόμη και μετά από επιθετική θεραπεία, το GBM επιστρέφει στους περισσότερους ασθενείς. Το μέσο ποσοστό επιβίωσης για το υποτροπιάζον GBM είναι μικρότερο του ενός έτους.
Η θεραπεία με κύτταρα CAR T χρησιμοποιεί το ανοσοποιητικό σύστημα του ίδιου του ασθενούς για την καταπολέμηση του καρκίνου. Τα Τ κύτταρα ενός ασθενούς - τα λευκά αιμοσφαίρια που βρίσκουν και καταπολεμούν ασθένειες και λοιμώξεις στο σώμα - αφαιρούνται, επαναπρογραμματίζονται για να αναγνωρίσουν πρωτεΐνες ή αντιγόνα, χαρακτηριστικά ενός συγκεκριμένου τύπου καρκίνου, και στη συνέχεια επιστρέφουν στο σώμα, όπου αναζητούν και καταστρέφουν αυτά τα καρκινικά κύτταρα. Η θεραπεία με CAR T cell είναι εγκεκριμένη από τον FDA για την καταπολέμηση ορισμένων μορφών καρκίνου του αίματος, όπως η λευχαιμία, αλλά οι ερευνητές προσπάθησαν να δημιουργήσουν κύτταρα για να αναζητήσουν και να σκοτώσουν με επιτυχία συμπαγείς όγκους, που αποτελούν τη συντριπτική πλειοψηφία των τύπων καρκίνου, συμπεριλαμβανομένου του GBM.
«Η πρόκληση με το GBM και άλλους συμπαγείς όγκους είναι η ετερογένεια του όγκου, που σημαίνει ότι δεν είναι όλα τα κύτταρα σε έναν όγκο GBM τα ίδια ή δεν έχουν το ίδιο αντιγόνο στο οποίο ένα κύτταρο T CAR έχει σχεδιαστεί για να επιτίθεται, και το GBM κάθε ατόμου είναι μοναδικό. Η θεραπεία που λειτουργεί για έναν ασθενή μπορεί να μην είναι το ίδιο αποτελεσματική για έναν άλλο», είπε ο Bagley. «Επιπλέον, οι όγκοι GBM μπορούν να αποφύγουν το ανοσοποιητικό σύστημα ενός ασθενούς και να μπλοκάρουν τα ανοσοκύτταρα - τόσο τα κατασκευασμένα κύτταρα CAR T όσο και τα ανοσοκύτταρα του ίδιου του ασθενούς - που διαφορετικά θα μπορούσαν να καταπολεμήσουν τον όγκο. Η πρόκληση μας είναι να κάνουμε τη θεραπεία μας γύρω από την άμυνα του όγκου, ώστε να μπορούμε να τον σκοτώσουμε», πρόσθεσε.
Σε αυτή τη δοκιμή, οι ερευνητές χρησιμοποίησαν μια τεχνολογία που αναπτύχθηκε στο εργαστήριο του Donald M. O'Rourke, MD, του John Templeton, Καθηγητή Νευροχειρουργικής, Διευθυντή του Μεταφραστικού Κέντρου Αριστείας του Glioblastoma στο Abramson Cancer Center, και επιστημονικού συμβούλου της κλινικής δοκιμής. Αυτή η τεχνική παρέχει κύτταρα CAR T που στοχεύουν δύο πρωτεΐνες που βρίσκονται συνήθως σε όγκους εγκεφάλου: τον υποδοχέα επιδερμικού αυξητικού παράγοντα (EGFR), ο οποίος εκτιμάται ότι υπάρχει στο 60% όλων των GBMs και τον υποδοχέα ιντερλευκίνης-13 άλφα 2 (IL13Rα2), ο οποίος εκφράζεται σε πάνω από το 75% των GBMs. Ενώ η θεραπεία με κύτταρα CAR T για καρκίνους του αίματος παρέχεται συνήθως μέσω IV, οι ερευνητές χορήγησαν αυτά τα κύτταρα CAR T διπλού στόχου ενδορραχιαία, μέσω μιας ένεσης στο εγκεφαλονωτιαίο υγρό, έτσι ώστε τα τροποποιημένα κύτταρα να μπορούν να φτάσουν στους όγκους πιο άμεσα στον εγκέφαλο.
Οι σαρώσεις μαγνητικής τομογραφίας 24 έως 48 ώρες μετά την χορήγηση κυττάρων CAR T διπλού στόχου που στοχεύουν EGFR και IL13Rα2, αποκάλυψαν μειωμένα μεγέθη όγκου και στους έξι ασθενείς και αυτές οι μειώσεις διατηρήθηκαν αρκετούς μήνες αργότερα σε ένα υποσύνολο ασθενών.
