Οι ανακαλύψεις των δύο βραβευθέντων επιστημόνων υπήρξαν κρίσιμης σημασίας για την ανάπτυξη των εμβολίων mRNA κατά του κορωνοϊού και γι' αυτό το λόγο η αρμόδια επιτροπή αποφάσισε σήμερα να τους δώσει το Βραβείο Νόμπελ Ιατρικής 2023.
Μέσω των ευρημάτων τους, που άλλαξαν θεμελιωδώς την κατανόηση της επιστημονικής κοινότητας στο πώς αλληλεπιδρά το mRNA με το ανοσοποιητικό σύστημα, οι δύο επιστήμονες συνέβαλαν «στην πρωτοφανώς γρήγορη ανάπτυξη εμβολίων κατά τη διάρκεια μιας από τις μεγαλύτερες απειλές για την ανθρώπινη υγεία στη σύγχρονη εποχή», σημειώνεται στην επίσημη ιστοσελίδα των Νόμπελ. Οι δύο νομπελίστες ανακάλυψαν πως το τροποποιημένο mRNA μπορεί να χρησιμοποιηθεί για να μπλοκάρει την ενεργοποίηση φλεγμονωδών αντιδράσεων και να αυξήσει την παραγωγή πρωτεΐνης όταν το mRNA χορηγείται στα κύτταρα.
Δημοσίευση των ευρημάτων το 2005
Οι δύο επιστήμονες είχαν δημοσιεύσει τα ευρήματά τους σε μια σημαντική εργασία του 2005, η οποία έτυχε λίγης προσοχής εκείνη την εποχή, αλλά έθεσε τα θεμέλια για κρίσιμα σημαντικές εξελίξεις στην υπηρεσία την ανθρωπότητα κατά τη διάρκεια της πανδημίας COVID-19.
Τα ευρήματα των Katalin Karikó και Drew Weissman για τη χρήση τροποποιημένων νουκλεοσίδια για να απορροφήσουν τα κύτταρα το mRNA χωρίς να υπάρξει ανοσολογική απόκριση εναντίον του, οδήγησαν στην έγκριση δύο εξαιρετικά επιτυχημένων εμβολίων COVID-19 με βάση το mRNA στα τέλη του 2020.
Τα εμβόλια πριν από την πανδημία
Ο εμβολιασμός διεγείρει το σχηματισμό ανοσοαπόκρισης σε ένα συγκεκριμένο παθογόνο. Αυτό δίνει στον οργανισμό ένα προβάδισμα στην καταπολέμηση της ασθένειας σε περίπτωση μεταγενέστερης έκθεσης. Εμβόλια που βασίζονται σε νεκρούς ή εξασθενημένους ιούς είναι από καιρό διαθέσιμα, όπως τα εμβόλια κατά της πολιομυελίτιδας, της ιλαράς και του κίτρινου πυρετού. Το 1951, ο Max Theiler τιμήθηκε με το Νόμπελ Φυσιολογίας ή Ιατρικής για την ανάπτυξη του εμβολίου για τον κίτρινο πυρετό.
Χάρη στην πρόοδο της μοριακής βιολογίας τις τελευταίες δεκαετίες, έχουν αναπτυχθεί εμβόλια που βασίζονται σε μεμονωμένα ιικά συστατικά και όχι σε ολόκληρους ιούς. Μέρη του γενετικού κώδικα του ιού, που συνήθως κωδικοποιούν πρωτεΐνες που βρίσκονται στην επιφάνεια του ιού, χρησιμοποιούνται για την παραγωγή πρωτεϊνών που διεγείρουν το σχηματισμό αντισωμάτων που αναστέλλουν τον ιό. Παραδείγματα είναι τα εμβόλια κατά του ιού της ηπατίτιδας Β και του ιού των ανθρώπινων θηλωμάτων. Εναλλακτικά, μέρη του ιικού γενετικού κώδικα μπορούν να μετακινηθούν σε έναν αβλαβή ιό φορέα. Αυτή η μέθοδος χρησιμοποιείται σε εμβόλια κατά του ιού Έμπολα. Όταν εγχέονται εμβόλια φορέα, η επιλεγμένη ιική πρωτεΐνη παράγεται στα κύτταρά μας, διεγείροντας μια ανοσολογική απόκριση έναντι του στοχευόμενου ιού.
Η παραγωγή ολοκληρωμένων εμβολίων που βασίζονται σε ιούς, πρωτεΐνες και φορείς απαιτεί κυτταρική καλλιέργεια μεγάλης κλίμακας. Αυτή η διαδικασία έντασης πόρων περιορίζει τις δυνατότητες για ταχεία παραγωγή εμβολίων ως απάντηση σε κρούσματα και πανδημίες. Ως εκ τούτου, οι ερευνητές προσπάθησαν εδώ και καιρό να αναπτύξουν τεχνολογίες εμβολίων ανεξάρτητες από την κυτταρική καλλιέργεια, αλλά αυτό αποδείχθηκε πρόκληση.
Η σημαντική ανακάλυψη
Οι Karikó και Weissman παρατήρησαν ότι τα δενδριτικά κύτταρα αναγνωρίζουν το in vitro μεταγραμμένο mRNA ως ξένη ουσία, η οποία οδηγεί στην ενεργοποίησή τους και στην απελευθέρωση μορίων σηματοδότησης φλεγμονής. Αναρωτήθηκαν γιατί το in vitro μεταγραμμένο mRNA αναγνωρίστηκε ως ξένο ενώ το mRNA από κύτταρα θηλαστικών δεν προκάλεσε την ίδια αντίδραση. Η Karikó και ο Weissman συνειδητοποίησαν ότι ορισμένες κρίσιμες ιδιότητες πρέπει να διακρίνουν τους διαφορετικούς τύπους mRNA.
Το RNA περιέχει τέσσερις βάσεις, με συντομογραφία A, U, G και C, που αντιστοιχούν στα A, T, G και C στο DNA, τα γράμματα του γενετικού κώδικα. Οι Karikó και Weissman γνώριζαν ότι οι βάσεις στο RNA από κύτταρα θηλαστικών συχνά τροποποιούνται χημικά, ενώ δεν συμβαίνει το ίδιο με το in vitro μεταγραφόμενο mRNA. Αναρωτήθηκαν αν η απουσία αλλαγμένων βάσεων στο in vitro μεταγραφόμενο RNA θα μπορούσε να εξηγήσει την ανεπιθύμητη φλεγμονώδη αντίδραση.
Για να το διερευνήσουν αυτό, παρήγαγαν διαφορετικές παραλλαγές mRNA, καθεμία με μοναδικές χημικές αλλοιώσεις στις βάσεις τους, τις οποίες παρέδωσαν στα δενδριτικά κύτταρα. Τα αποτελέσματα ήταν εντυπωσιακά: Η φλεγμονώδης απόκριση σχεδόν καταργήθηκε όταν οι τροποποιήσεις βάσης συμπεριλήφθηκαν στο mRNA. Αυτή ήταν μια αλλαγή παραδείγματος στην κατανόηση για το πώς τα κύτταρα αναγνωρίζουν και ανταποκρίνονται σε διαφορετικές μορφές mRNA. Η Karikó και ο Weissman κατάλαβαν αμέσως ότι η ανακάλυψή τους είχε βαθιά σημασία για τη χρήση του mRNA ως θεραπείας. Αυτά τα θεμελιώδη αποτελέσματα δημοσιεύθηκαν το 2005, δεκαπέντε χρόνια πριν από την πανδημία COVID-19.
Σε περαιτέρω μελέτες που δημοσιεύθηκαν το 2008 και το 2010, οι Karikó και Weissman έδειξαν ότι η παροχή mRNA που δημιουργήθηκε με τροποποιήσεις βάσης αύξησε σημαντικά την παραγωγή πρωτεΐνης σε σύγκριση με το μη τροποποιημένο mRNA. Το αποτέλεσμα οφειλόταν στη μειωμένη ενεργοποίηση ενός ενζύμου που ρυθμίζει την παραγωγή πρωτεΐνης. Μέσω των ανακαλύψεών τους ότι οι τροποποιήσεις της βάσης μειώνουν τις φλεγμονώδεις αποκρίσεις και αυξάνουν την παραγωγή πρωτεΐνης, οι Karikó και Weissman είχαν εξαλείψει κρίσιμα εμπόδια στο δρόμο προς τις κλινικές εφαρμογές του mRNA.
Τα εμβόλια mRNA έδειξαν τις δυνατότητές τους
Το ενδιαφέρον για την τεχνολογία mRNA άρχισε να αυξάνεται και το 2010, αρκετές εταιρείες εργάζονταν για την ανάπτυξη της μεθόδου. Τα εμβόλια κατά του ιού Ζίκα και του MERS-CoV συνεχίστηκαν. Το τελευταίο σχετίζεται στενά με τον SARS-CoV-2. Μετά το ξέσπασμα της πανδημίας COVID-19, δύο εμβόλια mRNA τροποποιημένα με βάση που κωδικοποιούν την επιφανειακή πρωτεΐνη SARS-CoV-2 αναπτύχθηκαν με ταχύτητα ρεκόρ. Έχουν αναφερθεί προστατευτικές επιδράσεις περίπου 95% και τα δύο εμβόλια εγκρίθηκαν ήδη από τον Δεκέμβριο του 2020.
Η εντυπωσιακή ευελιξία και η ταχύτητα με την οποία μπορούν να αναπτυχθούν τα εμβόλια mRNA ανοίγουν το δρόμο για τη χρήση της νέας πλατφόρμας και για εμβόλια κατά άλλων μολυσματικών ασθενειών. Στο μέλλον, η τεχνολογία μπορεί επίσης να χρησιμοποιηθεί για την παροχή θεραπευτικών πρωτεϊνών και τη θεραπεία ορισμένων τύπων καρκίνου.
Αρκετά άλλα εμβόλια κατά του SARS-CoV-2, βασισμένα σε διαφορετικές μεθοδολογίες, εισήχθησαν επίσης γρήγορα και μαζί, περισσότερες από 13 δισεκατομμύρια δόσεις εμβολίου COVID-19 έχουν χορηγηθεί παγκοσμίως. Τα εμβόλια έχουν σώσει εκατομμύρια ζωές και έχουν αποτρέψει σοβαρές ασθένειες σε πολλές άλλες περιπτώσεις, επιτρέποντας στις κοινωνίες να ανοίξουν και να επιστρέψουν στις κανονικές συνθήκες. Μέσα από τις θεμελιώδεις ανακαλύψεις τους για τη σημασία των τροποποιήσεων της βάσης στο mRNA, οι φετινοί βραβευθέντες με Νόμπελ συνέβαλαν ουσιαστικά σε αυτή τη μεταμορφωτική εξέλιξη κατά τη διάρκεια μιας από τις μεγαλύτερες κρίσεις υγείας της εποχής μας.
