Το Βραβείο Νόμπελ Ιατρικής ή Φυσιολογίας για το 2024 απονεμήθηκε από κοινού στους Victor Ambros, PhD, και Gary Ruvkun, PhD, για την ανακάλυψη των microRNA και τον ρόλο τους στη μετα-μεταγραφική ρύθμιση των γονιδίων.
Η πρωτοποριακή ανακάλυψη των Ambros και Ruvkun το 1993 αποκάλυψε έναν νέο και απρόσμενο μηχανισμό ρύθμισης της γονιδιακής έκφρασης. Η ερευνητική τους δραστηριότητα εστίασε στον τρόπο με τον οποίο τα microRNA ελέγχουν τη μετάφραση και την αποικοδόμηση του mRNA στο κυτταρόπλασμα. Σήμερα, γνωρίζουμε ότι υπάρχουν πάνω από χίλια γονίδια που κωδικοποιούν για διαφορετικά microRNA στους ανθρώπους, και ότι η ρύθμιση των γονιδίων από τα microRNA έχει καθολική εφαρμογή σε όλους τους πολυκύτταρους οργανισμούς.
Οι Ιατροί της Θεραπευτικής Κλινικής (Νοσοκομείο Αλεξάνδρα) της Ιατρικής Σχολής του ΕΚΠΑ Γιάννης Ντάνασης, Θεοδώρα Ψαλτοπούλου (Παθολόγος, Καθηγήτρια Θεραπευτικής-Επιδημιολογίας-Προληπτικής Ιατρικής) και Θάνος Δημόπουλος (τ. Πρύτανης ΕΚΠΑ, Καθηγητής Θεραπευτικής – Ογκολογίας – Αιματολογίας, Διευθυντής Θεραπευτικής Κλινικής) αναφέρουν ότι οι Ambros και Ruvkun υπήρξαν μακροχρόνιοι συνεργάτες από τη δεκαετία του 1980, καθώς ήταν μεταδιδάκτορες στο εργαστήριο του Δρ Horvitz στο MIT. Έκτοτε, ο Ruvkun διευθύνει εργαστήριο στο Γενικό Νοσοκομείο της Μασαχουσέτης και στην Ιατρική Σχολή του Χάρβαρντ στις ΗΠΑ, ενώ το εργαστήριο του Ambros μεταφέρθηκε από το Χάρβαρντ στο Κολλέγιο Dartmouth. Από το 2007, είναι καθηγητής μοριακής ιατρικής στην Ιατρική Σχολή UMass Chan στο Worcester της Μασαχουσέτης.
Τα γονίδια που ελέγχουν τον χρόνο ενεργοποίησης διαφορετικών γενετικών προγραμμάτων
Κατά τη διάρκεια της μεταδιδακτορικής τους έρευνας, οι Ambros και Ruvkun ενδιαφέρθηκαν για τα γονίδια που ελέγχουν τον χρόνο ενεργοποίησης διαφορετικών γενετικών προγραμμάτων, διασφαλίζοντας ότι οι διάφοροι κυτταρικοί τύποι αναπτύσσονται τη σωστή στιγμή. Δύο μεταλλαγμένα στελέχη σκωλήκων C. elegans, το lin-4 και το lin-14, ήταν γνωστά για τα ελαττώματα που εμφάνιζαν στη χρονική ενεργοποίηση των γενετικών προγραμμάτων. Ο μεταλλαγμένος σκώληκας lin-4 γίνεται μεγαλύτερος επειδή ένα αναπτυξιακό πρόγραμμα επαναλαμβάνεται. Ο μεταλλαγμένος lin-14 παραλείπει στάδια και γίνεται μικρότερος.
Ο Ambros μελέτησε το lin-4. Ξεκίνησε κλωνοποιώντας το γονίδιο, κάτι που του πήρε αρκετά χρόνια, και έδειξε ότι το lin-4 παράγει ένα μικρό RNA που δεν κωδικοποιεί πρωτεΐνη. Έδειξε επίσης ότι το γονίδιο lin-4 ρυθμίζει αρνητικά το lin-14. Ωστόσο, ο μηχανισμός με τον οποίο η δραστηριότητα του lin-14 αναστέλλεται παρέμενε άγνωστος. Την ίδια στιγμή, ο Ruvkun μελετούσε το lin-14 και έδειξε ότι δεν είναι η παραγωγή του mRNA από το lin-14 που αναστέλλεται από το lin-4. Πειράματα αποκάλυψαν επίσης ότι ο αρνητικός έλεγχος περιλάμβανε το τελικό τμήμα του mRNA του lin-14—μια περιοχή που δεν μεταφράζεται. Επιπλέον, διαγραφές αυτής της περιοχής κατάργησαν την επίδραση του lin-4.
Οι δύο επιστήμονες συνέκριναν τα ευρήματά τους, κάτι που οδήγησε σε μια σημαντική ανακάλυψη. Η μικρή αλληλουχία του lin-4 ταίριαζε με συμπληρωματικές αλληλουχίες στο κρίσιμο τμήμα του mRNA του lin-14 στην τελική περιοχή. Τα εργαστήρια των Ambros και Ruvkun έδειξαν ότι το microRNA lin-4 συνδέεται με το lin-14, προσδένοντας στις συμπληρωματικές αλληλουχίες στο mRNA του, και εμποδίζει την παραγωγή της πρωτεΐνης lin-14. Σε αυτό το σημείο ανακαλύφθηκε μια νέα αρχή ρύθμισης γονιδίων, μεσολαβούμενη από τα microRNA—ένας προηγουμένως άγνωστος τύπος RNA. Τα αποτελέσματα δημοσιεύθηκαν το 1993 στο έγκριτο επιστημονικό περιοδικό Cell.
Τα δημοσιευμένα αποτελέσματα δεν αναγνωρίστηκαν αμέσως από την επιστημονική κοινότητα ως σημαντικά, καθώς θεωρήθηκε αρχικά ότι αφορούν μόνο στο C. elegans και πιθανώς ήταν άνευ σημασίας για τον άνθρωπο. Αυτή η αντίληψη άλλαξε το 2000 όταν η ομάδα του Ruvkun εντόπισε ένα δεύτερο microRNA, που κωδικοποιείται από το let-7. Σε αντίθεση με το lin-4, το γονίδιο let-7 ήταν άκρως διατηρημένο και παρόν σε ολόκληρο το ζωικό βασίλειο. Αυτό άνοιξε τον δρόμο για περαιτέρω έρευνα και τα επόμενα χρόνια, εκατοντάδες διαφορετικά microRNA ταυτοποιήθηκαν.
Σήμερα, είναι κατανοητό ότι η πλειονότητα των γονιδίων ρυθμίζεται από τα microRNA, κάθε microRNA ρυθμίζει πολλά mRNA, και καθένα από αυτά ρυθμίζεται από πολλά microRNA—δημιουργώντας ένα ισχυρό σύστημα ρύθμισης των γονιδίων. Τα microRNA είναι όχι μόνο σημαντικά για την κατανόηση της εμβρυολογικής ανάπτυξης και της φυσιολογίας των κυττάρων, αλλά και κρίσιμα για την κατανόηση ασθενειών όπως ο καρκίνος.
