Χρησιμοποιώντας τεχνικές γενετικής μηχανικής, ερευνητές στο Johns Hopkins Kimmel Cancer Center και στο Ludwig Center, στο Lustgarten Laboratory και το Bloomberg~Kimmel Institute for Cancer Immunotherapy σχεδίασαν έναν νέο τύπο κυττάρων για την αναγνώριση και την καταπολέμηση του καρκίνου.
Για να παράγουν τα κύτταρα, που ονομάζονται Co-STAR (Co-stimulatory Synthetic T-cell Receptor and Antigen Receptor), οι ερευνητές συνδύασαν γενετικά στοιχεία τεσσάρων τύπων κυττάρων που το σώμα χρησιμοποιεί κανονικά για να αμυνθεί από εισβολείς για να δημιουργήσει έναν ισχυρό νέο τύπο κυττάρων: Υποδοχείς Τ-κυττάρων (TCRs) από Τ κύτταρα, αντισώματα από Β κύτταρα, MyD88 από λευκά αιμοσφαίρια που ονομάζονται μονοκύτταρα και CD40 από δενδριτικά και άλλα κύτταρα. Τα TCRs και τα συστατικά αντισώματος χρησίμευαν ως «συσκευή ανίχνευσης εισβολέα», αναγνωρίζοντας τα καρκινικά κύτταρα ως ξένα και ο «συναγερμός» που ενεργοποιήθηκε από αυτόν τον υβριδικό ανιχνευτή ενισχύθηκε από τα στοιχεία MyD88 και C40.
Σε εργαστηριακές μελέτες, τα Co-STAR οδήγησαν σε μια παρατεταμένη αντικαρκινική απόκριση κατά των ανθρώπινων καρκινικών κυττάρων που αναπτύσσονταν σε δοκιμαστικούς σωλήνες και σε ποντίκια. Μια περιγραφή της εργασίας δημοσιεύτηκε στις 10 Ιουλίου στο Science Translational Medicine.
Θεραπείες βασιζόμενες στα Τ κύτταρα
Οι θεραπείες που βασίζονται στα Τ κύτταρα είναι από τις πιο υποσχόμενες προσεγγίσεις για τη θεραπεία του προχωρημένου καρκίνου και αποτελούν αντικείμενο εντατικής έρευνας, εξηγεί ο επικεφαλής συγγραφέας της μελέτης Brian Mog, M.D., Ph.D., κάτοικος εσωτερικής ιατρικής στο Brigham and Women's Hospital στη Βοστώνη. Ήταν φοιτητής ιατρικής και μεταπτυχιακός φοιτητής στην Ιατρική Σχολή του Πανεπιστημίου Johns Hopkins όταν διεξήχθη η έρευνα.
Ωστόσο, το TCR και το CAR (χιμαιρικός υποδοχέας αντιγόνου, που συνήθως χρησιμοποιεί αντίσωμα ως ανιχνευτή), τα οποία στοχεύουν στη διέγερση μιας ανοσολογικής απόκρισης ενεργοποιώντας τα Τ κύτταρα, έχουν το καθένα όρια. Ο συνδυασμός των δύο μπορεί να ξεπεράσει αυτούς τους περιορισμούς.
«Χρειαζόμασταν να φτιάξουμε έναν νέο τύπο κυττάρου, επειδή προσπαθούσαμε να στοχεύσουμε συγκεκριμένα αντιγόνα που ονομάζονται αντιγόνα πεπτιδίου-HLA (ανθρώπινο αντιγόνο λευκοκυττάρων), τα οποία είναι πεπτιδικά θραύσματα από μεταλλαγμένες πρωτεΐνες μέσα στο καρκινικό κύτταρο που εμφανίζονται στην κυτταρική επιφάνεια από το πεπτίδιο -κρατώντας πρωτεΐνες που ονομάζονται HLAs», εξηγεί ο Mog. Ο ειδικός στόχος τους ήταν ένα πεπτίδιο που περιέχει τη μετάλλαξη R175H της ρ53 (το 175ο αμινοξύ της ρ53 μεταλλάσσεται από αργινίνη σε ιστιδίνη), που εμφανίζεται στο αλληλόμορφο HLA-A2 (παραλλαγή γονιδίου). Αυτή είναι η πιο κοινή μετάλλαξη στην ογκοκατασταλτική πρωτεΐνη p53, η οποία είναι με τη σειρά της το πιο συχνά μεταλλαγμένο γονίδιο σε ανθρώπινους καρκίνους.
Ωστόσο, αυτά τα αντιγόνα υπάρχουν σε πολύ χαμηλούς αριθμούς (μόνο ένα έως 10) σε ένα καρκινικό κύτταρο και η κλασική μορφή CAR δεν θα μπορούσε να αντιδράσει σε τόσο μικρή ποσότητα. «Στόχος μας ήταν να συνδυάσουμε μερικά από τα πλεονεκτήματα της μορφής CAR με εκείνα του φυσικού υποδοχέα Τ κυττάρων στα Τ κύτταρα, συμπληρωμένα με πρόσθετους ενισχυτές σηματοδότησης, ώστε να μπορούν να καταπολεμήσουν τους καρκίνους πιο αποτελεσματικά», λέει ο Mog.
Πώς λειτουργούν τα Τ κύτταρα Co-STAR κατά του καρκίνου
Η ομάδα κατέληξε στο τελικό σχέδιο, δοκιμάζοντας τους υποδοχείς της σε μοντέλα καρκινικών κυτταρικών σειρών σε δοκιμαστικούς σωλήνες και στη συνέχεια σε μοντέλα καρκίνου σε ποντίκια. Τα τελικά Τ κύτταρα Co-STAR ήταν σε θέση να σκοτώνουν συνεχώς ανθρώπινα καρκινικά κύτταρα σε δοκιμαστικούς σωλήνες. Όταν δοκιμάστηκαν σε μοντέλα καρκίνου σε ποντίκια, τα Co-STAR προκάλεσαν έναν ισχυρό, μακροχρόνιο πολλαπλασιασμό Τ-λεμφοκυττάρων που ήταν σε θέση να προκαλέσουν βαθιές υφέσεις και συχνά να θεραπεύσουν ανθρώπινα καρκινικά κύτταρα που αναπτύσσονταν σε ποντίκια. Αντίθετα, πιο συμβατικά Τ κύτταρα ή CAR T κύτταρα δεν ήταν σε θέση να εξαλείψουν τα καρκινικά κύτταρα in vitro και επέφεραν μόνο προσωρινό έλεγχο του όγκου σε ποντίκια, με τους καρκίνους να επανεμφανίζονται μέρες αργότερα.
«Τα αποτελέσματα του Brian έδειξαν ότι τα Τ κύτταρα Co-STAR συνδυάζουν τα πλεονεκτήματα πολλών χαρακτηριστικών των ανοσοκυττάρων που κανονικά καταπολεμούν τις λοιμώξεις με τρόπο που τους επέτρεψε να σκοτώσουν αποτελεσματικά τα καρκινικά κύτταρα σε μοντέλα ποντικιών», λέει ο ερευνητής Bert Vogelstein, M.D., Clayton, Καθηγητής Ογκολογίας, ερευνητής Ιατρικού Ινστιτούτου Howard Hughes και συνδιευθυντής του Κέντρου Ludwig. «Τα Co-STAR αντιμετωπίζουν ορισμένες - αλλά σίγουρα όχι όλες - προκλήσεις που αντιμετωπίζουν οι θεραπείες που βασίζονται στα Τ κύτταρα, αλλά σίγουρα αξίζουν συνεχούς έρευνας», συμπληρώνει.
«Ειλικρινά, με εξέπληξε απίστευτα το γεγονός ότι τα Co-STAR λειτούργησαν τόσο καλά σε ποντίκια, δεδομένου ότι είχα δημιουργήσει τόσους πολλούς διαφορετικούς τύπους Τ-λεμφοκυττάρων σε τέσσερα χρόνια που μπορούσαν μόνο να επιβραδύνουν την ανάπτυξη των καρκίνων στα ποντίκια», προσθέτει ο Mog. «Το να παρακολουθήσω αυτές τις θεραπείες ήταν μια πολύ συναρπαστική στιγμή», καταλήγει.
